Va néixer el 31 de desembre de 1869 en el nord de França, en una família de classe mitjana. La seva formació és lenta i l'alterna amb viatges a Londres i Itàlia.

En 1892 va abandonar la seva carrera d'advocat i va entrar en l'Escola de Belles Arts de París. El seu primer estil consistia en un convencional naturalismo. Va realitzar moltes còpies de quadres dels mestres clàssics. Va estudiar l'art contemporani, sobretot el dels impressionistes, iniciant la seva pròpia experimentació. Va rebre influències de Paul Gauguin, Paul Cézanne i Vincent van Gogh, l'obra de les quals va estudiar amb deteniment des de 1899 aproximadament. Fins a 1899 la seva producció gira entorn dels impressionistes, però a partir d'aquesta data, i fins a 1904, període conegut com fosc, rep la influència dels nabis i de Cézanne i realitza bodegons i paisatges de gran solidesa estructural i plans de color.

En 1904 pinta Luxe, calma i voluptuositat, en el qual segueix el post impressionisme, però ja s'anuncia el fauvisme, que esclatarà en l'estiu de 1905 a Colliure. Aquesta obra va ser molt criticada per Denis, que la defineix com «esquema d'una teoria». En Colliure pinta quadres que encara segueixen de prop els mètodes puntillistes, per a arribar a una llibertat i espontaneïtat absolutes en altres obres, com Vista de Cotlliure. Cap a 1905 havia produït unes imatges l'audàcia cromàtica de les quals trencava amb tot l'anterior. Entre aquestes obres destaca Ratlla verda (Madame Matisse; 1905, Museu Estatal d'Art, Copenhaguen), un retrat amb notes expressionistes de la seva dona. Aquest mateix any Matisse va exposar al costat de pintors de la mateixa tendència com André Derain i Maurice de Vlaminck. Com a conseqüència d'aquesta exposició, el grup és batejat com els fauves (literalment 'les bèsties salvatges') pel seu ús estrident del color, distorsió de les formes i el seu sentit expressionista en la captació d'emocions.

Entre els encàrrecs més importants que va rebre es troba el del col·leccionista rus que li va demanar uns murals il·lustrant temes de dansa i música: La Música i La Dansa (acabats ambdós en 1911).

Des de 1920 fins a la seva mort, va passar molt temps en el sud de França, sobretot a Niça, pintant. Se li va encarregar la decoració de la capella de Santa Maria del Rosari en Venç (prop de Cannes), que va acabar entre 1947 i 1951. Durant els seus últims anys, es va dedicar al découpage (tècnica de papers pintats i retallats), creant obres d'un brillant colorit.

Va morir a Niça el 3 de novembre de 1954 .