Va néixer el 28 de juliol de 1887 en Blainville-sud-Crevon, un petit poble al nordeste de Ruan, França, on el seu pare, Eugène Duchamp, exercia com notari i alcalde. Va ser el tercer de sis germans. Els seus dos germans majors, que adoptarien més tard els noms de Raymond Duchamp-Villon i Jacques Villon van decidir dedicar-se a l'art, potser a causa de la influència del seu avi matern, que després de guanyar una fortuna considerable com agent marítim s'havia retirat per a dedicar-se a les seves principals activitats: el gravat i la pintura, arribant a exposar algunes obres en l'Exposició Universal de París de 1878.

Com havien fet els seus germans grans, als quals estaria molt unit, Marcel va assistir a classes de dibuix en el liceu. El seu germà Gaston (Jacques Villon) havia arribat a certa fama com pintor de cartells a París en la mateixa època que Henri de Toulouse-Lautrec i Alfons Molta, i Marcel, que admirava al seu germà, tractava d'imitar el seu estil en els seus primers dibuixos. En l'estiu de 1902, amb catorze anys, va pintar els seus primers olis, d'influència impressionista, en els quals es mostren paisatges de Blainville. També realitzaria diversos dibuixos amb diferents tècniques (aquarel·la, monotip, llapis) amb un únic tema: la seva germana Suzanne, dos anys menor que ell. Al 1904, abandonaria la llar paterna per a marxar-se al barri parisenc de Montmartre, on viuria amb el seu germà Gaston. Marcel, igual que els seus germans, disposaria d'una assignació mensual que el seu pare li donava, i apuntava rigorosament per a descomptar-la de la seva herència.

Després de realitzar diverses obres en la línia del fauvisme, es va dedicar a l'experimentació i a l'art d'avantguarda i va fer la seva obra més famosa, Nu baixant una escala, 1912, en la qual expressa el moviment continu a través d'una cadena de figures cubistes superposades. La pintura va causar furor en l’Armory Show que va tenir lloc a Nova York, al 1913.

Després de 1915, va pintar molt poques obres, encara que va continuar treballant fins a 1923 en la seva obra mestra, Els nuvis despullant a la núvia , 1923, una obra abstracta, coneguda també com El gran vidre . Realitzada en oli i filferro sobre mirall, va ser rebuda amb entusiasme per part dels surrealistes.

En el camp de l'escultura, va ser pioner en dos de les principals innovacions del segle XX, l'art cinètic i l'art ready-made. Aquest últim consistia simplement en la combinació o disposició arbitrària d'objectes d'ús quotidià, com un urinari, que podien convertir-se en art per desig de l'artista.

La seva Roda de bicicleta, 1913, un dels primers exemples d'art cinètic, estava muntada sobre una banqueta de cuina.